FARMACJA I BIOTECHNOLOGIA
Insulina jest kluczowym hormonem dla osób chorujących na cukrzycę, a jej globalne zapotrzebowanie stale rośnie. Według Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (International Diabetes Federation) w 2024 roku 589 milionów dorosłych żyło z cukrzycą, a liczba ta ma wzrosnąć do 853 milionów do 2050 roku (IDF Diabetes Atlas 2025). Z kolei Światowa Organizacja Zdrowia podkreśla, że ponad 80% dorosłych z cukrzycą w wielu krajach o niskich i średnich dochodach nadal zmaga się z dostępnością i przystępnością cenową insuliny (WHO Essential Medicines List 2021). Te presje sprawiają, że wydajna, skalowalna i sterylna produkcja insuliny staje się priorytetem zdrowia publicznego.
To studium przypadku pokazuje, w jaki sposób wytwarzana jest insulina, dlaczego produkcja na skalę przemysłową stała się koniecznością oraz jak na przestrzeni lat zmieniał się proces jej otrzymywania — od pozyskiwania z tkanek zwierzęcych po wykorzystanie nowoczesnej biotechnologii rekombinacyjnej. Firma Boccard wsparła jednego z czołowych światowych producentów insuliny w zwiększeniu zdolności produkcyjnych, realizując kompleksowy projekt obejmujący systemy mediów czystych oraz infrastrukturę dla procesów sterylnych.
Czym jest insulina i jak ewoluowała jej produkcja?
Czym jest insulina i dlaczego jest niezbędna?
Insulina to hormon peptydowy regulujący poziom glukozy we krwi. Dla pacjentów z cukrzycą typu 1 oraz wielu z cukrzycą typu 2 jest to lek ratujący życie, który musi być podawany regularnie i w ściśle sterylnych warunkach.
Jak dawniej pozyskiwano insulinę?
Na początku XX wieku insulinę ekstrahowano z trzustek świń i krów. Metoda ta była przez dziesięciolecia powszechnie stosowana i umożliwiła leczenie na szeroką skalę, jednak wiązała się z koniecznością wykorzystania dużych ilości tkanek zwierzęcych i nie zawsze pozwalała uzyskać insulinę w pełni identyczną z ludzką. W efekcie prowadziło to do zróżnicowanej czystości preparatu oraz zwiększonego ryzyka wystąpienia reakcji alergicznych
Dlaczego branża przeszła z ekstrakcji zwierzęcej na biotechnologię?
Wraz ze wzrostem zapotrzebowania oraz potrzebą uzyskania preparatów o wyższej czystości naukowcy zwrócili się ku technologii rekombinowanego DNA. Przełom nastąpił w 1982 roku, kiedy FDA zatwierdziła pierwszą ludzką insulinę rekombinowaną, otrzymywaną z wykorzystaniem genetycznie zmodyfikowanych bakterii E. coli. Było to wydarzenie o ogromnym znaczeniu dla przemysłu farmaceutycznego. Insulina rekombinowana jest chemicznie identyczna z insuliną ludzką, łatwiejsza do oczyszczania oraz dobrze przystosowana do produkcji na skalę przemysłową w bioreaktorach.
Firma Boccard miała również okazję wspierać przedsiębiorstwo z Europy Wschodniej w projektowaniu bioreaktora umożliwiającego fermentację białek rekombinowanych. Więcej na ten temat dowiesz się tutaj.
Jakie są główne etapy nowoczesnej produkcji insuliny?
Nowoczesna produkcja insuliny opiera się zazwyczaj na jednej z dwóch ścieżek biotechnologicznych:
- Fermentacja genetycznie zmodyfikowanych bakterii E. coli lub drożdży, które wytwarzają proinsulinę — wczesną formę insuliny naturalnie powstającą w komórkach beta trzustki. Ma ona początkowo postać jednego łańcucha polipeptydowego, który następnie podlega procesowi cięcia i odpowiedniego fałdowania, prowadząc do powstania aktywnej insuliny oraz peptydu towarzyszącego.
- Odzysk i oczyszczanie produktu, a następnie jego konwersja do postaci insuliny ludzkiej lub jej analogów o zmodyfikowanych właściwościach.
- Formulacja – etap, na którym oczyszczona insulina jest stabilizowana i przygotowywana do aseptycznego rozlewu.
Krok 1: Jak powstaje szczep rekombinowany?
Naukowcy identyfikują gen ludzkiej insuliny i wprowadzają go do komórek E. coli lub drożdży. Zmodyfikowane mikroorganizmy nabywają zdolność wytwarzania proinsuliny lub jej prekursora. Przed rozpoczęciem skalowania procesu integracja genu jest dokładnie weryfikowana pod kątem wydajności, stabilności oraz bezpieczeństwa.
Krok 2: Jak przebiega fermentacja?
Rekombinowany mikroorganizm hodowany jest w stalowych bioreaktorach, w których operatorzy precyzyjnie kontrolują kluczowe parametry procesu, takie jak:
- temperatura
- poziom pH
- poziom rozpuszczonego tlenu
- sposób podawania składników odżywczych
Celem jest maksymalizacja przyrostu biomasy oraz efektywnej produkcji proinsuliny, przy jednoczesnym zachowaniu integralności i wysokiej jakości produktu.
Krok 3: W jaki sposób pozyskiwany jest prekursor insuliny?
Po zakończeniu fermentacji hodowla kierowana jest do dalszego przetwarzania (downstream). W zależności od zastosowanego organizmu przebieg tego etapu może się różnić:
- w przypadku E. coli konieczne jest rozbicie komórek, aby uwolnić prekursor insuliny,
- drożdże natomiast często wydzielają prekursor do pożywki, co ułatwia jego odzysk.
Proces zbioru obejmuje zazwyczaj wirowanie oraz filtrację, które pozwalają na skuteczne usunięcie cząstek stałych i przygotowanie materiału do dalszego oczyszczania.
Krok 4: Jak oczyszcza się insulinę?
Oczyszczanie może obejmować:
- Solubilizację ciałek wtrętowych (w procesach z wykorzystaniem E. coli)
- Wytrącanie (precypitację) w celu usunięcia zanieczyszczeń
- Wieloetapową chromatografię w celu wyizolowania prekursora insuliny
- Ultrafiltrację, aby uzyskać wyższe stężenie produktu
Celem jest uzyskanie czystości farmaceutycznej odpowiedniej do iniekcji.
Krok 5: Jak powstaje końcowa forma insuliny?
Po etapie oczyszczania tzw. prekursor insuliny jest przekształcany (enzymatycznie lub chemicznie), aby uzyskać gotowy produkt. W ten sposób powstają:
- Insulina ludzka
- Analogi szybko działające (działają niemal od razu po podaniu)
- Analogi długo działające (uwalniają się stopniowo przez dłuższy czas)
Każdy z tych typów wymaga precyzyjnie dobranych warunków reakcji oraz ciągłego kontrolowania procesu, aby zapewnić odpowiednią jakość i bezpieczeństwo leku.
Krok 6: Co dzieje się podczas formulacji insuliny?
Oczyszczona insulina jest mieszana z:
- Buforami
- Konserwantami
- Substancjami stabilizującymi
Dzięki nim lek pozostaje skuteczny i bezpieczny przez cały okres ważności. Etap ten jest szczególnie wrażliwy na zanieczyszczenia i wymaga doskonałych mediów, takich jak woda do iniekcji (WFI), czysta para oraz sprężone powietrze o jakości farmaceutycznej.
Krok 7: Jak wygląda napełnianie i pakowanie?
Gotowy roztwór jest transportowany sterylnymi rurociągami do linii napełniania. Następnie produkt:
- jest przelewany do fiolek, kartridży lub penów,
- podlega kontroli jakości,
- jest etykietowany,
- pakowany do dystrybucji.
Wszystkie te operacje odbywają się w ściśle kontrolowanych pomieszczeniach o wysokiej czystości (tzw. strefach czystych), z wykorzystaniem zwalidowanych procesów czyszczenia oraz pełnej identyfikowalności na każdym etapie produkcji.
Zrozumienie każdego etapu procesu pozwala dostrzec, dlaczego obszary formulacji oraz media czyste odgrywają kluczową rolę w zapewnieniu jakości insuliny. Etap formulacji to moment, w którym produkt masowy przekształca się w stabilny lek do podania iniekcyjnego – od jego jakości bezpośrednio zależy zdrowie i życie pacjentów.
Rozwiązania Boccard wspierają ten krytyczny etap, zapewniając sterylność, niezawodność dostarczanych mediów oraz stabilność całych procesów.
Jakie są największe wyzwania w przemysłowej produkcji insuliny?
Insulina musi być produkowana w środowisku sterylnym z rygorystyczną kontrolą temperatury, pH i substancji pomocniczych. Zakłady muszą spełniać standardy GMP, FDA lub EMA. Niezawodne systemy WFI (woda do iniekcji), czystej pary i wody oczyszczonej są kluczowe dla zapewnienia sterylności końcowego produktu.
Dostępność insuliny – dlaczego to wciąż problem?
Raporty IDF i WHO wskazują na stały wzrost zachorowań na cukrzycę. Wiele systemów ochrony zdrowia zmaga się z ograniczeniami kosztowymi i presją łańcucha dostaw, które wpływają na lokalną produkcję lub import insuliny.
Jakie trudności operacyjne napotykają producenci insuliny?
Producenci muszą zwiększać moce produkcyjne, utrzymywać sterylność, kontrolować koszty oraz radzić sobie ze wzrastającą złożonością analogów insuliny. Muszą również wdrażać rozwiązania skalowalne przy minimalnych przestojach.
Jak firma Boccard wsparła światowego lidera produkcji insuliny w rozbudowie obszaru formulacji?
Firma Boccard współpracowała z jednym z największych europejskich producentów insuliny, który powierzył jej projekt zwiększenia mocy produkcyjnych w procesie formulacji w swoim zakładzie we Francji. Klient stanął przed koniecznością zwiększenia wydajności produkcji, aby odpowiedzieć na rosnące światowe zapotrzebowanie, jednocześnie utrzymując najwyższe standardy aseptyki i zgodność z rygorystycznymi wymaganiami GMP. Istniejący obszar formulacji wymagał rozbudowy o sterylne zbiorniki magazynowe, stabilne systemy mediów czystych oraz kompleksową integrację instalacji — bez zakłócania pracy bieżącej produkcji.
Prace rozpoczęto od analizy procesu przygotowania produktu oraz identyfikacji kluczowych obszarów wpływających na wydajność mediów, stabilność termiczną i higieniczną konstrukcję instalacji. Klient potrzebował wysokiej jakości zbiorników odpornych zarówno na pełną próżnię, jak i zmienne ciśnienie, a także instalacji mediów czystych zapewniających ciągłe dostawy WFI (wody do wstrzykiwań), wody oczyszczonej oraz czystej pary — niezbędnych do bezpiecznej i powtarzalnej produkcji.
Firma Boccard zadbała o to, aby wszystkie urządzenia, rurociągi i instalacje zostały zaprojektowane oraz zintegrowane w sposób zapewniający sterylność, ciągłość operacyjną oraz możliwość dalszego rozwoju produkcji w dłuższej perspektywie.
W ramach realizacji projektu firma zaprojektowała i zainstalowała:
- 2 niezależne pętle WFI (wody do iniekcji) dedykowane procesowi formulacji,
- 1 pętlę wody oczyszczonej zasilającą proces,
- Sieci czystej pary i sprężonego powietrza wspierające procesy aseptyczne — zostały zaprojektowane i poprowadzone w sposób zapewniający stabilność termiczną oraz minimalizujący ryzyko kontaminacji.
- 2 wielkogabarytowe zbiorniki formulacyjne o pojemności 8000 L oraz 14 000 L, przystosowane do pracy przy ciśnieniu 5 barów i pełnej próżni, z polerowaniem wewnętrznym do chropowatości Ra < 0,8 µm dla warunków sterylnych oraz wykończeniem zewnętrznym Ra < 1,2 µm. Parametry mechaniczne i jakość wykończenia zapewniły pełną kompatybilność z wysokooczyszczonymi produktami hormonalnymi.
Integracja procesu wymagała bardzo precyzyjnego planowania. Nowe instalacje rurowe wykonano zgodnie z zasadami odpowiednich spadków, umożliwiających ich pełne opróżnianie. Wszystkie urządzenia zostały przetestowane, zakwalifikowane i zintegrowane z istniejącymi systemami sterowania, tworząc spójne i w pełni zwalidowane środowisko dla procesów przygotowania produktu.
Zakres walidacji obejmował etapy FAT, SAT, IQ oraz OQ, co zapewniło pełną identyfikowalność oraz zgodność z wymaganiami regulacyjnymi.
Sprawdź, jak wspieramy procesy fermentacji w branży Pharma & Biotech.
KLUCZOWE ELEMENTY
Wielkogabarytowe zbiorniki do przygotowania produktu: 8 000 L i 14 000 L, przystosowane do pracy w warunkach pełnej próżni oraz przy ciśnieniu do 3,5 bara, z wewnętrzną powierzchnią o wykończeniu sterylnym (Ra < 0,8 µm) oraz wykończeniem zewnętrznym Ra < 1,2 µm
Podwójne pętle WFI zaprojektowane z myślą o ciągłej, aseptycznej dostawie mediów, zintegrowane z systemem czystej pary w istniejącej infrastrukturze zakładu
Rurociągi zaprojektowane i wykonane zgodnie z zasadami higieny produkcji, z zachowaniem odpowiednich spadków zapewniających pełne opróżnianie; poprowadzenie instalacji zapewniające sterylność procesu; poprawę stabilności mediów uzyskano dzięki optymalizacji układu termicznego i cyrkulacji
Pełna ciągłość operacyjna utrzymana w trakcie realizacji prac oraz kompletny zakres testów i uruchomienia obejmujący etapy FAT, SAT, IQ i OQ
Zakres prac – DOSTARCZONE URZĄDZENIA I USŁUGI
- Projektowanie i prefabrykacja: szczegółowe projektowanie 3D obszaru przygotowania produktu, projektowanie systemów mediów czystych (w tym pętli WFI, wody oczyszczonej oraz czystej pary), projekt mechaniczny zbiorników wielkogabarytowych oraz prefabrykacja instalacji rurowych o wysokim standardzie higienicznym wraz z konstrukcjami wsporczymi
- Media i projekt higieniczny: instalacja dwóch pętli dystrybucji WFI, uruchomienie nowej pętli wody oczyszczonej dla procesu przygotowania produktu, integracja systemów czystej pary i sprężonego powietrza oraz wykonanie instalacji rurowych zgodnych z zasadami higienicznego projektowania, zapewniających pełne opróżnianie, stabilność termiczną oraz integralność aseptyczną
- Dostawa i integracja urządzeń: dostawa i integracja zbiorników o pojemności 8 000 L i 14 000 L, armatury i zaworów higienicznych, kolektorów i paneli dystrybucyjnych mediów, a także podłączenie do istniejących instalacji zakładowych przy minimalnym przestoju produkcji
- Odbiór i uruchomienie: przeprowadzenie testów FAT i SAT dla wszystkich zbiorników i instalacji, opracowanie i realizacja dokumentacji IQ i OQ zapewniającej pełną identyfikowalność, walidacja procesów temperaturowych i cykli sterylizacji oraz szkolenie operatorów i wsparcie przy przekazaniu instalacji do eksploatacji
Planujesz projekt?
Nasi Klienci
Oni nam ufają
